Results of evolution are just livable rather than well optimized.

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So far, biological systems were characterized increasingly complex. Historically, 70 years ago people still thought each phenotype were determined by single gene and evolution was due to change of these genes. While nowadays physiological behavior are determined by so many sophisticated mechanisms, Large-scale signalling and regulatory networks, complex functional proteins and organelles, flexible but robust metabolic fluxes as well as current hot spots, non-coding RNAs and Epigenetic modification of chromatin. Regulation of biological phenomenon are usually astonishingly precise. From an evolutionary point of view, the reason is evolution process was carried in extremely large time scale, fitness of biological systems are incrementally adapted.

According to our current understanding of biological systems it makes the process of evolution a multi-scale one rather than a matter only in genetic level. (It’s undoubted that all these essential variances and diversifications are determined by genetic and epigenetic states though, to crack the complexity of life is far more challenging than investigations on genetics and "epigenetics".) For instance, the development of biological systems has been and will be a mystery in a long time. These molecules work so well that each human develops with quite few defects from a single fertilized embryonic stem cell into a complicated ensemble of specialized cells that function harmonically for several decades in an ever-changing environment.

I was naively thinking that as a result of long time evolution, the survived organisms are very optimized in order to adapt environment. I start to doubt this statement. Reasonably, the results of evolution are survival of biological systems until genetic information inherited by offspring efficiently, nevertheless survived biological systems are not optimized. Research on evolutionary biology provided evidence, gene duplication, non-functional genes, multi-step regulation of single biological process. These mechanisms could be possibly necessary to increase precision of regulation and flexibility of adaptation in evolution, but for an engineer they may be redundant for biological systems itself to implement certain function.

Thus, here questions arose. Could we find a way to make biological systems well optimized more than survivable? Are there any principles underlying nature designed biological systems, any difference with artificially engineered systems? Could we design a better one than nature and time? these are some of the problems that synthetic biology want to figure out. Before that, I think characterizing underlying principles of nature design is a precursory step. No matter with bottom up or top down approaches, systems biology could be a bridge to that gate. Besides, it’s also possible to take another approach of reverse engineering, simply you could think it as using synthetic biology to decipher complexity of biological systems.

These three approaches all have many challenges and tricky problems. Typical ones are temporal and spatial dynamics, genome wide and quantitative investigation, multiple scales integration, precision and reliability of computational or experimental results.

(I kind of like phrases bioscience and bioengineering rather than systems biology and synthetic biology. Well, those are what they were called)

看Nature Biotechnology想到的。。。

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1. microfluidic tech 正在生物技术领域有越来越多的应用。。。白边教授或许(我瞎猜的)会因为这个和蚀刻技术或诺奖。。。要看这两个技术能有多大的应用潜力,目前来看它与fluorescence一起很可能会促成生物定量分析方面的比较大的进展。(如若干年前的芯片对于定性分析方面一样)

2. 有些东西和技术(你懂的)已经开始比较鸡肋,能撤的尽早撤。。。

3. 生物学已经离不开计算了,十年之后肯定更是今非昔比,各位同学早做打算。。。

后面两条是给打算留在bioscience这个领域的同学的。

一家之言,不同意的就当我胡说吧~~~

Mechanism-based vs. Data-driven

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Previously, I wrote some comments about "Low Input, High Throughput, No Input". And I appreciate that Chen give many comment to my article, which inspired me a lot and made to think more about the problem of mechanism-based and data-driven research.

As I was doing the mechanism-based research, I guess I probably had some preconceptions about data-driven type of research. And I reconsidered about both two area for some time. The real situation is that in research there is not so many definite lines or boundaries between areas. Typically, the angles of research is usually debated from different lab. As for me, I am more practical for many things, whatever methods is OK as long as it could provide more and detail knowledge or critical principles explaining problems.

In both sides, there are many difficulties. For mechanism-based research, the not-easily-measurable parameters are usually obstructions. And being far away from detail mechanism-explaining makes data-driven part controversial. Thus debating is meaningless, finding a way out, no matter what method is applied, is more important. And I believe that there is potential power in combining these two types of research.

People talks so much about systems from the end of last century, but so far we don’t have any breakthrough in very large scale systems. I am not throwing cold water on this issue. I guess the big problem is that we need to contribute more intelligence for solving it rather than concepts bringing more issues.

Sometimes, I am quite frustrated by the reality that we can barely do any big steps. I feel there is a way out of this chaos and complexity, but I just don’t know it.

PS: In recent issue of Cell, there is an article about "GWAS makes it functional". I guess many friends of mine would be interested. Anyone mind if send me a copy? I can not access the database in KAUST (speaking of this, KAUST has so much money, why library database so sucks!!!)

关于科学和工程技术、理论与实验的乱侃

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这个本来是张JW同学问我的一个问题,当时答应她有时间就写一下。但是赶上签证、定票、回上海、回来又见这个看那个,拖了很久,总算是可以安安静静的做做研究,聊聊八卦什么的了。

关于科学和技术,两者经常被拿在一起讲。我们通常讲科技就是科学技术,这两者虽然是两种不同的东西,但是界限却不是很明显。还有一个是工程(Engineering),通常大家在高考完报专业的时候理科生肯定对于这几个词非常熟悉了。不过目前看来越来越多的人喜欢工程类专业,不喜欢理学方向的专业了。鉴于我身边很多同学对于工科的偏爱和对于理科的失望,我斗胆来说说科学的问题,可能会有些幼稚的地方,欢迎反驳和讨论。

科学的英文是“science“,来源于拉丁文”scientia“,意为知识、学问^{1},(有一句”Scientia potentia est“的意思是”知识就是力量“,可以在各种装X场合使用)。这个跟中华文化传统上对于科学的定义并不完全一样,从说文解字中,科学是“测量的学问”,从唐朝到近代的科学是科举之学的简称。当然我们有跟科学相同意思的名字,自明代起直到甲午中日战争之前一直叫“格致”,也是“学问”,“知识”的意思。近代以后就越来越多的使用“科学”这个名词。狭义上的科学是指自然科学,但是越来越多的社会学科也开始冠以科学之名,比如各种经济学等各种社会科学。不管怎么样,科学有个比较广为人接受的定义:反映自然、社会、思维等的客观规律的分科的知识体系。

这样以来,科学的本质即是一个知识体系,要求其必须是客观的,这也是科学虽然脱胎于哲学,却跟哲学不太一样的原因。很多哲学观点是通过主观感受与思考,经过辨理来确定下来的,比如伦理学,这个算不算科学呢(我觉得不算,哈哈)?而且科学要求的是知识体系,这一点是区别于技术的,技术本身的定义就是非常模糊的。技术一般来说是研究或做某些事情的一套程序规则和方法,技术蕴含于很多器材、工具中,也会有一些技术来利用这些器材和工具来进行研究或某些创造活动。比如研究单分子的各种荧光技术和光谱技术,木工想要做个门窗之类的东西需要的专门的设计技术。而且这些活动,生物学家需要各种显微镜,木工需要计算各个部位的尺寸来进行设计,显微镜和需要的各种数学计算是作为工具出现的,但是其中的最核心的原理却是科学。这样大概可以比较清楚的认识科学和技术的关系了。

科学的核心是知识,而技术的核心却是科学方法和工具。于是前面这部分纯粹是查看资料瞎说的,写得不好,估计也能回答张JW同学的问题了。下面是才是我一直以来想说的:

进入科学研究领域里面只不过两三年时间,我的水平完全不够去说这么大的一个问题,所以我开始瞎扯了,看文章的也基本可以无视了。。。

科学神马的很复杂,技术神马的最威武了。实际上,科学作为知识体系是靠各种理论和知识支撑起来的,人们为了容易掌握整个知识体系一般会把知识归纳总结然后证明成概括性的理论,这个在物理学上非常常见。理论很有用很给力,是因为对于一般的知识比如生物学里的各种知识(学生物的大概都知道我是指的什么方面),当你知道了某些规律之后,剩下的只不过是知识纯粹于量上的积累,举个例子,比如生物系统里面某个信号蛋白或者转录因子甚至整个信号通路在某种细胞的分化中,或者某种疾病中,或者某种physiological behavior中有某种作用,然后很多人去检测这个蛋白或通路在其他的信号,其他的疾病,其他的生理过程中的机制和作用;这一种跟鲁白老师说过的那种很类似,即我们都已经知道东西在那里了,我只需要一个一个的把蛋白纯化出来,测binding affinity,crystal structure,用各种FRET和interaction的单分子实验来观测整个complex的dynamics。。。

我前两天听到的一个报告,报告人很牛,Micheal Karin,是美国科学院院士,他做过很多信号转导方面的工作,有很多突出的贡献,比如NF-kB通路与Cancer中的联系之类的,以及阐述了很多糖尿病、肥胖、炎症、Autpathy与癌症之间的关系。这些疾病之间的关系,其实是由各种细胞间与细胞内的信号通路和调控网络联系在一起的,合理的想一想就大概知道是这样,因为很多信号通路和转录因子大家都是共用的,而且转录因子转录出来的基因有很多是作为细胞因子调控周围或进入循环系统调控其他组织的细胞的。这个是合理的假设,然后Micheal Karin把这些都用实验验证了。

前面说的这些东西重要么?非常有必要这些东西肯定要有人去做才行,这些知识的积累是非常有必要的,但是有多重要我也不敢妄下结论,有些东西很重要,有些东西就不重要,进一步讲,尽管你做的这些research发了很多很多牛文章,CNS之类的,几十年以后教科书上留下的只不过是几句话所概括的东西,甚至几句话都不会出现,因为如果有真正原理性的东西出来后,就不需要提到你几十年的工作了,所以做research的并不是什么风光的事情,大部分人还是一样会被淹没在茫茫的历史长河中。可能偶尔碰到了一些东西,某些东西最后被阐明是个很重要或者很general的东西,举个例子比如RNAi,青霉素之类的。。。不过要注意,这些东西是“碰”到的,就是老罗讲的happy accidents,并不是你想找就能找到的。还有一些就是有个东西别人没有注意到,但是你觉得某个东西应该在那里,这个时候如果你去挖掘,有可能找到很general的东西,举个例子比如ubiquitination,当时该大牛觉得蛋白质生成的机制都搞的差不多了,但是如何被降解的呢?却很少有人去关注,所以他去做了当时还比较冷门的蛋白质降解,然后发现泛素化的机制。所以真正能流芳百世的东西一般来说或者非常genaral,人们对于其认识要基于这部分才行,这里面可以包括非常经典的理论,比如密码子,进化,碱基配对理论等等,也可以包括很general的机制,比如central dogma,和前面的ubiquitination之类的。这种研究的好处就是很保险,无论如何你都能发现东西,重要或者不重要的。

另一种research就是做技术和方法方面的研究,可能有些并不是单纯搞技术,当技术水平不够的时候,某些大牛可能会抽时间搞搞技术,但是主要是为了做其他的研究。历史上很多专门发展技术的大牛都曾风光一时,有很多经典的技术会被长时间的流传下来,比如radio labeling, immuno blotting,sequencing,PCR,MS,X-ray diffraction,NMR,microscopy之类的。但是做技术和方法的人尽管大部分都赚得盆满钵满却跟做理论的一样都很寂寞。(当然数学和计算的方法和工具也算是技术的一种。)

还有一种跟这两个都不太一样,前面的两个研究的目的是为了解决或者回答问题,而这个方面是为了提出问题,嘿嘿,我这时候嘴角就有点邪恶的微笑了。。。这个就是statistics。。。于是我决定不解释。

PS:真正的牛人是同时做技术和科学的,比如白边同学,谢同学,庄同学等等等等 =。=

PPS:说来说去,科学是靠各种技术来推动的,科学出现新的东西可以不断改进各种技术,所以一般做科研的都应该是某种程度上的技术人员,所以唐CC同学想的那种只做理论思考方面之类的东西而不想学各种技术在目前来说越来越不太现实了。而且写公式某种程度上也是在使用数学作为工具,数学上或者计算机的各种威武也算是一种技术了。

PPPS:其实还有一种生物学的research是为了找到特异的东西,这个有可能是为了应用而产生的也,有可能研究者是为了故意去发现新的东西而去做的,于是不解释。

参考:
1. http://zh.wikipedia.org/zh/%E7%A7%91%E5%AD%A6

关于中国国民民族劣根性的言论都是胡扯

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在校内上看到一篇日志,是转载的文章,中国:不遵守规则的世界,因为靳鹿同学分享以后我在后面讨论了一下,感觉有些问题还是一下子讲不清楚,索性就写在博客上好了。

不过,我第一次看文章没看完,然后就先留言然后再看完的,发现并不是在讨论制度优劣而是引用的李光耀的话,文章的作者反对制度是决定国民行为原因(这个观点我也不同意)。

这篇文章说中国是不守规则的世界,举例子说中国人民是群氓,“安利退货”、“农民抢黄油”、“搬垮雷峰塔的百姓们”以及文革中的种种事件,这些例子很形象,我也承认当人们处于一个群体的时候,群体无意识会使得群体表现出低劣性,这个就是庞勒在《乌合之众-大众心理学研究》里的观点(感谢这篇文章又让我回顾了一下这本著作的前言),而且文中引用的群氓这个词语也是庞勒创造的。。。但是问题在于这些 占小便宜,钻营是中国人民独有的,还是全世界人民共有的?这个问题我想稍微受过一点高等教育的人都知道答案,况且庞勒写出这个经典著作来的时候,恰恰是参照法国革命的那段时期,这个时期是法国宗教信仰崩塌,政治、社会信仰还没有建立的时期,而不是根据中国的所谓民族劣根性来写的。所以我说这篇文章的作者就是个种族主义者,而且逻辑混乱,把现象当成原因。

简单举两个例子,学过世界史的人都应该对西方世界有些许了解,除了很多战争高中的时候背过很多以外,应该对于上世纪三十年代的经济危机有印象。在1933年经济危机以前,整个美国的股票市场到处都是钻营的人,当时的对于股票市场的法律约束很不完善,别说是占小便宜,假如当时美国的也都是国有企业的话把整个国家都卖了都有可能。到最近的经济危机也是一样,金融业者不会考虑自己的所做所为会对整个社会造成的灾害,一方面是因为很多人看不到那么远,另一方面是即便能看到后果(我想每个金融业者应该都知道:进入自己腰包的各种票子并不代表社会财富只是他们的个人财富的符号,真正的社会财富在于社会的生产资料,倒腾这些钞票的这个过程是不会增加社会财富的,社会财富的增加是在于制造业和农业),但是摆在眼前的利益不会让他们去谋求社会效益的帕累托最优,而是群体性的谋求个人利益最大化。第二个例子就是关于占小便宜的问题,我没有去过美国但是我在MITBBS上看到过太多太多抱怨印度人,黑人,还有很多教授的帖子,被抱怨的教授里也有很多犹太人,我还看到很多人说美国有很多故意被车撞到然后以打官司索赔为生的,也有很多人说遇到过很多trash white。现在问一个问题:道德素质低下是不是中国人或者印度人或者黑人或者犹太人独有的?我不想也没法调查上面这些信息的真实性,但是我想你大概已经知道答案了。

文中的作者明显就是坐在社会的高层带着一种优越感来批判人性,naive啊,这种优越感不仅无法让人觉得他思想的深刻,反而让人觉得越发俗不可耐和恶心。劣根性如果有也是世界人民的通性,是整个人类社会的通性,为什么人人都成不了圣人呢?换种说法,为什么会有这种低劣性的存在呢?这个是靳鹿同学的问题,是什么导致了低劣性和如何解决。

回答这个问题实在是太难了,因为这个问题就是社会学研究的最大的问题之一。如果社会可以人人都摆脱这种低劣性岂不是社会就美好了,我只能说这个想法比较一厢情愿。那是什么导致的现在中国人的这种表现呢?这并不是单纯的人性,经济水平,体制,文化,教育这些单纯的字眼就能解释和解决的,社会系统有着比生命系统组织相当甚至更高的复杂性。

是经济水平的问题么?有经济水平的原因,人类在生产资料相对稀缺的时候是没有那个闲工夫去讨论道德约束的问题;但是看看中国当今社会,经济发展了,社会的道德水平有提高么,三鹿奶粉,地沟油,各种黑心厂商。。。而且在你我的身边越来越多的人看到社会的残酷现实或是受上一代和身边人的影响后,抛弃了自己的价值观,变得犬儒了;然后再在看看现在的贫富分化。所以就像有人说的穷人里也有道德素质高的,为富不仁的也大有人在,单纯依靠经济发展能改变么?至少不完全是经济的原因。

人类的本性就摆在那里,这个是原因么,很显然如果说是由于人的本性造成的,那当然就是把全人类都干掉好了,然后世界就清静了,这个方法明显不行;然后有人问,能不能靠宣传思想让人们思想道德提升来呢,这个不是你第一个想出来的,历史上早就有人想出来了,有至少两个人,一个是希特勒,另一个是职业孙子他爷爷。然后再往后我想就不解释了吧。

文化的问题么?西方原来是有宗教信仰和其道德的约束,现代社会还有宗教道德对于个人行为乃至群体影响的痕迹,但是依然会出现各种所谓的钻营和投机,我们的文化是不是就没有这些呢?确实从古至今,强大的两千多年里的文化中,宗教和神权一直是被政权所玩弄的,所以中国人自古就根本没有真正的宗教信仰(在龙王庙前求个雨,如果不下雨估计连龙王的上下八辈都得骂个遍),更别说社会层面的群体宗教信仰和道德。 但是,中国的文化里有没有关于道德的踪影呢,释儒道三种文化里面都有道德的影子,中国的历史上也有过路不拾遗夜不闭户的时期。是文化的问题么?

教育的问题呢?因为受教育的问题么,肯定有教育的原因,为什么我们从小就被灌输了这么多的思想道德方面的东西,小学灌输,中学灌输,大学还要学思想道德和政治课,不可否认即便是假大空的思政课说的也有很多是积极向上的东西。但是为什么很多学生出了学校的大门就变了呢?甚至不出校门都已经变了,浙大的同学应该对 乒乓门 不陌生,,,清华的同学应该对C语言门不陌生,,,更多的大学应该对大学生从事第三产业不陌生。。。是教育的问题么?

文中说不关制度的问题,我到觉得制度是个很大的原因,无论什么制度中国人都会学会钻营,然后利用之。我举几个大家应该知道的例子,05年南京市中学生扶老太太案子的审判,公务员考试中的各种无脑的事件,高等学校录取的种种事件,比如中国音乐学院的例子,上海交大的成绩单门。如果说不关制度的事情,一个好的制度跟一个坏的制度得到的结果可能相差太多,我这里不讨论民主啊专制啊什么的,这个问题在cc98时事新闻版块被讨论的都臭大街了。除此之外,一个没有健全法治的社会,和一个尽力做好健全法治的社会,社会群体的行为也是天壤之别,因为当今世界除了伊斯兰世界有明显的宗教信仰和道德的束缚,以及西方国家的相对普遍的宗教道德对于个人束缚的痕迹,宗教信仰和道德的束缚已经不在中国社会起作用了,而且时间不可能倒退,人们又回到宗教道德约束之下。所以只能制定出更好的社会规范,我不认为民主是最好的政治体制,我也不觉得中国应该马上民主,至少民主的概念很多人都没有搞清楚,但是保持一个独立的法治体系确实社会必须的,在没有其他条件制约的情况下,好的法治体系无疑是目前来说最切合实际的外在约束。

靠健全的法治就够了么(更不要说如今大陆的法治就是一个joke)?即便法治如何健全,人还是会学会钻营,这就是人的本性。

所以如何解决问题是更复杂的问题。

人的心理和意识会随着环境的变化而变化,思维结构和方式具有遗传性和传染性,并且是靠着上一代人不断影响下一代人来实现的,以及靠着个体对于周围人的影响来进行的,我记得我在谁的日志评论里写过类似下面这段话(貌似是老男人的):

人在参与社会活动中,是相互影响的,每一个人的行为,思想,言论,意识都会对周围人或后辈产生影响,这些影响不管好的坏的都可以看成小的propogations,整个社会群体的意识实际是由每个个体意识的互相交织产生的,而这些propogations就是在推动群体意识向某些方向发展或者说shift,如果越来越多的好的或者说善的propogations出现,群体意识就会向好的方向发展,[只有众善够众,诸恶才能被诛。---韩寒]而这个过程,我个人意见是,至少自己应该要有高的素质,然后影响自己的家人,然后再说影响身边的人和更多的人。如果恰好你是个教师,律师,公检法人员,政府官员,那么你可以影响更多的人,你的行为,言论,思想和意识都有可能影响更多的人去变好,或者变坏或者变犬儒。

所以我的答案就又绕回来了,如何解决呢? 所谓 正心,修身,齐家,治国,平天下

不知道有没有回答靳鹿同学的问题。

PS:我并不是社会科学专业的,也不是心理学专业的,想拍砖的下手轻点

对Single cell NF-kB dynamics里面几个问题的讨论

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上一篇文章中介绍了那篇Nature的文章,不过里面有几个问题很有意思,文章中发现的或是最近的研究中发现的。

1)第一个问题就是最亮的那个问题:作者所谓的digital activation,这个词的意思是说,细胞在接受不同浓度的TNF-alpha刺激时,NF-kB(即最主要的那个转录因子)第一次被激活水平的平均值是不变的(更具体的说是,NF-kB的第一次被激活的peaks下面的面积-被激活NF-kB的数量的平均值),这个是很新奇的现象,如果说原因的话,至少IkB的feedback regulation是一个主要原因,这个容易理解一点,即不管在哪种浓度的刺激下,到达最高点时activated NF-kB和被新表达的IkB的量大致相当(因为NF-kB进核和出核的速率相同了),然后IkB大量表达使激活的NF-kB的量迅速减少,这样来说response time浓度低的比较长而decay速度却一样就不难解释了,如果NF-kB被激活的数量在不同浓度下一样,说明即便低浓度的TNF-alpha也可以激活一样多的转录因子,可能性:从ligand到转录因子之间信号被放大;中间信号被缓冲了;。。。

2)Heterogeneity机制: 一群细胞在低浓度的刺激下,响应的细胞数量更少。大概的原因可能是:receptor sensitivity; 另外更普遍的机制可能是各种noise,就是上一篇文章里说的,intrinsic noise是指信号在传递过程中,由于蛋白的conformation变化或者各种dynamics以及蛋白蛋白反映过程中的randomness导致的信号增强或减弱,尤其在低拷贝数或低浓度配体刺激下,relative variance会很大,extrinsic noise就是从一开始细胞就得到了不同的蛋白拷贝数,mRNA的half life,各种diffusion速率,蛋白蛋白反应的速率,各种修饰的程度,实际上这个noise本质上是由intrinsic noise形成的;这样实际上还是没办法用detail的机制回答这个问题。。。如何解决有待各种方法的尝试

3)这个是陈JQ同学的问题:这篇文章中early gene expression和late gene expression的调节,假设model正确的话,late gene expression需要late-term nuclear localization of NF-κB的原因还是不清楚。关于这个问题,文章中给出了一个比较可能的解释,是因为高浓度的ligand刺激使得细胞的desensitization并不完全,再加上NF-kB本身又会转录新的TNF-alpha,所以才会有later-term nuclear localization和后面的oscillations,至于later-term nuclear localization为什么会induce late gene expression,文章中也给出了一个很可能的原因-synergistic or interfering mechanism,这个也是为什么我说他的数学模型实际上没法解释他发现的这些问题,太local了。陈JQ同学问的是为什么需要late-term nuclear localization,文章中说也许太多TNF-alpha,所以要induce late gene group(这些是apoptosis相关的)个人感觉这个是比较牵强的,也只能作为假设。late gene expression可能是由于late term nuclear localization,也可能是NF-kB本身对于这些基因的TF binding site的affinity小,或者说NF-kB bind 这些基因ORF前面部分的half life太短,同时这些基因的mRNA比较稳定,比如没有miRNA的降解等等(这个是我瞎猜的)。signal transduction system与regulatory transcriptional system一起考虑的时候太复杂,目前非常detail的机制难以interpret。

PS:其实解释第三个问题,可以用生物学家的无敌理论:“Evolution-nature designed”

PSS:这篇文章的mathematical model只模拟了IKK到NF-kB转核,从新的基因转录和翻译以及从ligand到receptor到IKK都是用的hypothetical modeling然后fit data找合适的参数。这个有个很大的问题,就是not reliable。

PSSS:我在做整个TLR信号转导系统的模型,跟这篇文章中的mathematical model不同,我这个是纯粹的excutiable cell biology的,希望能够尽快做出来,或许能对解释这些问题或者提供解释这些问题的理论,也许到时候我就能回答这些问题和陈JQ同学的问题了。

PSSSS:目前我这个大概只能是从pathogen到NF-kB为止,因为transcription system和translation system的机制更特殊一点,建这种excutable类型的模型需要很多tricks和abstraction,我自己只是有一点点眉目,估计等以后会仔细考虑考虑这个问题,这个也是必然的发展趋势,早晚都会有人去做。。。